Грустная правда: никакой препарат - или комбинация препаратов - не будет работать для каждого человека. Исследования подтверждают, что на каждого человека, который успешно принимает антиретровирусную терапию, сохраняя свою вирусную нагрузку неопределяемой год за годом, приходится другой человек, который не сможет добиться тех же результатов с помощью первой подобранной комбинации. В этом материале рассматриваются причины и рекомендации по изменению режима терапии.

Как и решение о начале терапии и выборе препаратов для первой комбинации решение о том, когда нужно сменить комбинацию и на какие препараты - это очень комплексный процесс. Приведенные ниже вопросы и ответы призваны помочь понять, когда нужно изменение режима терапии и как его можно провести. 

Что означает неудача приема терапии?

Говоря по-простому, неудача означает, что антиретровирусные препараты больше не производят нужного эффекта. Косвенным путем действие антиретровирусных препаратов определяется уровнем клеток CD4 и отсутствием симптомов ВИЧ-ассоциированных заболеваний. Лучший же способ определить, действуют ли препараты - это уровень вирусных частиц в крови, вирусная нагрузка. Если вирусная нагрузка не уменьшается значительно под влиянием антиретровирусной терапии или не остается неопределяемой во время приема препаратов - остается риск снижения уровня CD4 и прогрессирования заболевания. Врач должен регулярно направлять пациента на вирусную нагрузку и иммунный статус (уровень CD4). Вместе эти анализы могут определить состояние иммунной системы.

Во время приема терапии очень важно регулярно измерять вирусную нагрузку и иммунный статус. О неэффективности терапии говорит следующее:

Ваша вирусная нагрузка не стала ниже 400 копий/мл спустя 24 недели (шесть месяцев) после начала терапии. Можно определить эффективность комбинации препаратов гораздо раньше - в первые 2-8 недель после начала терапии вирусная нагрузка должна снизиться не менее чем на 90%. Например, если прием терапии был начат при вирусной нагрузке в 50 000 копий/мл и спустя 8 недель она снизилась до 5 000 копий/мл, скорее всего спустя шесть месяцев вирусная нагрузка станет ниже 400 копий/мл.

Если ваша вирусная нагрузка не стала ниже 50 копий/мл ("неопределяемой") спустя 48 недель (почти год) после начала терапии. Неопределяемая вирусная нагрузка не значит нулевая - это значит, что количество вируса стало меньше минимального уровня, который может определить тест-система. Сегодня минимальный порог чувствительности, который бывает у тест-систем на вирусную нагрузку - это 50 копий/мл или выше, так что "неопределяемая" значит "меньше, чем 50".

Если неопределяемая вирусная нагрузка снова стала определяемой. Многие специалисты считают, что если вирусная нагрузка из неопределяемой становится определяемой - это возможный знак неудачи терапии. Но если результаты вирусной нагрузки меняются - это еще не повод для паники. Необходимо повторить тест через какое-то время - это может быть ошибка тест-системы или временный "скачок". Если второй тест подтверждает результат первого, вероятно, необходимо изменить режим лечения.

Если иммунный статус не повышается при приеме комбинированной терапии, независимо от вирусной нагрузки. Вирусная нагрузка не единственная задача терапии. Цель поддержания низкой вирусной нагрузки в сохранении высокого иммунного статуса. При приеме терапии иммунный статус, в среднем, должен увеличиться на 150 клеток за первый год лечения. Если вы начали прием терапии при низком иммунном статусе такое повышение может занять больше года. Вы и ваш врач можете рассмотреть вопрос об изменении режима терапии, если иммунный статус не повысился хотя бы на 25-50 клеток в течение первого года лечения. Изменение комбинации также, скорее всего, необходимо, если иммунный статус продолжает снижаться после начала терапии.

Существует несколько вероятных причин того, почему антиретровирусая терапия может перестать работать. Они включают: 

- Плохая абсорбция. Абсорбция - это количество препарата, которое всасывается в кровоток после приема. Если у человека развилась рвота как побочный эффект препаратов, это может изменить количество лекарственного вещества, которое остается в желудке и затем попадает в кровоток. Если прием препарата связан с пищевыми требованиями (например, прием с едой или на голодный желудок) и они нарушаются, это также может снизить всасывание препарата в кровоток. Всегда необходимо знать особенности приема своих препаратов в отношении пищи и жидкости. В случае тошноты, рвоты или диареи необходимо проинформировать о них врача.

- Взаимодействие препаратов. Многие препараты, применяемые для лечения ВИЧ-инфекции, включая ингибиторы протеазы (ИП) и не-нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) расщепляются и усваиваются организмом с помощью фермента печени, который называется P450. Этот фермент также ответственен за усвоение многих других препаратов, включая обезболивающие, противогрибковые препараты, противозачаточные таблетки и антибиотики. Из-за этого P450 может привести как к увеличению, так и к снижению уровня антиретровирусных препаратов в крови. Необходимо информировать врача обо всех препаратах, которые вы принимаете - включая продаваемые без рецепта и растительного происхождения - до начала антиретровирусной терапии, а также в дальнейшем. Также нужно отслеживать новую информацию о взаимодействии антиретровирусных препаратов с другими веществами.

- Низкая приверженность. Приверженностью называют способность человека следовать инструкциям врача в отношении приема препаратов. Если вы не принимаете препараты точно как назначено - каждый день в определенное время - это может привести к низкому уровню препаратов в крови, и в результате вирус будет размножаться. Если вы регулярно пропускаете прием антиретровирусных препаратов или не совсем понимаете, как их принимать, срочно обсудите этот вопрос с врачом.

- Резистентность к препаратам. Резистентность к препаратам - это серия изменений, или мутаций, генетической структуры вируса, которая приводит к снижению восприимчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам. В подавляющем большинстве случаев именно резистентность становится причиной неудачи в приеме терапии. Все факторы, приведенные выше, могут быть причинами постепенного развития резистентности, особенно регулярные пропуски препаратов. Поэтому очень важно понимать, что такое резистентность и как можно предотвратить ее развитие.

У меня неопределяемая вирусная нагрузка, так что терапия явно эффективна. Но моя проблема - побочные эффекты, можно ли сменить комбинацию из-за них?

Независимо от того принимаете ли вы терапию несколько месяцев или лет, побочные эффекты остаются основной причиной, по которой люди меняют одну комбинацию на другую. Если вы недавно начали прием антиретровирусной терапии и переживаете тяжелый побочный эффект - например, неконтролируемую и постоянную диарею - можно поговорить с врачом о смене комбинации на другую, которая может не вызвать никаких побочных эффектов.

То же самое относится к побочным эффектам, которые могут развиться только спустя продолжительное время с начала приема терапии, так называемым долгосрочным побочным эффектам. Классическим примером такого побочного действия является липодистрофия - возможный побочный эффект антиретровирусной терапии, который приводит к изменению телосложения из-за перераспределения жировой ткани, а также повышению уровня трициклидов, холестерола и сахара в крови.

Хотя до сих пор неизвестно из-за чего развивается липодистрофия, большинство исследователей сходятся на том, что она наиболее характерна для приема ингибиторов протеазы, возможно, за исключением Реатаза (атазанавира). Некоторые исследования показали, что при развитии липодистрофии ее симптомы можно уменьшить, если перейти на комбинацию с не-нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (Вирамун (невирапин) или Стокрин (эфавиренц)). Также есть данные, что некоторые нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), в первую очередь Зерит (d4T), могут быть связаны с потерей жирового слоя (липоатрофией) на руках, ногах и лице у людей с ВИЧ. Согласно некоторым исследованиям смена Зерита на другой НИОТ, возможно Эпивир (3TC) или Зиаген (абакавир) может предотвратить дальнейшую потерю жирового слоя.

В области резистентности к антиретровирусной терапии теперь известно гораздо больше. Раньше, если вирусная нагрузка при приеме антиретровирусной терапии снова становилась определяемой, рекомендовалась смена всех трех препаратов на новые, которые человек раньше никогда не принимал. Исследования, однако, продемонстрировали, что если терапия больше не может сохранять неопределяемую вирусную нагрузку, причина обычно в резистентности к одному, максимум двум препаратам - не ко всей комбинации.

Теперь, когда существуют тесты на резистентность, хотя, к сожалению, они пока еще не широко доступны, врачи могут точно определить резистентность к конкретным препаратам. Например, вы принимаете комбинацию из Стокрина (эфавиренца), Ретровира (AZT) и Видекса (ddI). Ваша вирусная нагрузка становится неопределяемой. Примерно спустя год ваша вирусная нагрузка увеличивается до 5 000 копий/мл - признак того, что комбинация препаратов перестала действовать. Тест на резистентность позволяет определить, что вирус до сих пор восприимчив к Ретровиру и Видексу, но стал резистентен к Стокрину. В этом случае, возможно перейти на один из ингибиторов протеазы, но оставить Ретровир и Видекс. Другими словами, тестирование на резистентность важно, поскольку оно позволяет не отказываться от препаратов, которые продолжают работать, и тем самым сохраняет больший выбор в отношении терапии.

Иногда нет необходимости заменять препараты. Сейчас все более популярным становится подход, когда к старому режиму добавляются новые препараты. Например, вы принимаете комбинацию, которая состоит из Криксивана (индинавира), Эпивира (3TC) и Ретровира (AZT). После нескольких месяцев неопределяемой вирусной нагрузки количество вируса в крови возрастает до 5 000 копий/мл, а тест на резистентность показывает, что вирус стал частично резистентен к Криксивану. Один из вариантов - заменить Криксиван на другой ингибитор протеазы. Но это может быть неэффективно, поскольку если ваш вирус стал резистентен к одному ингибитору протеазы, он мог стать менее восприимчив и к другим ингибиторам протеазы (это называется "кросс-резистентность"). Другой вариант - добавить к вашей комбинации ингибитор протеазы Норвир (ритонавир). Поскольку Норвир увеличивает уровень Криксивана в крови, он делает препарат более эффективным против вируса, даже если он стал резистентным к препарату. Когда добавляется Норвир, используется меньшая доза препарата, и дозировка Криксивана уменьшается на треть (и может приниматься с едой).

Тесты на резистентность к препаратам доказали свою эффективность, и рекомендуются к применению каждый раз, когда речь идет о смене комбинации препаратов. Согласно официальному руководству, принятому в США, тестирование на резистентность может применяться в следующих ситуациях:

Все зависит от истории вашего лечения. Доступный выбор препаратов - при неудаче с текущим режимом терапии - зависит от препаратов, которые вы принимаете сейчас и принимали в прошлом.

Вот общие правила, которые были приняты Департаментом здравоохранения США по определению комбинации, на которую необходимо перейти пациенту:

• Как объяснялось выше, важно различать необходимость смены препаратов из-за низкой приверженности или побочных эффектов и сменой для достижения или сохранения неопределяемой вирусной нагрузки. 

• Если при приеме терапии вирусная нагрузка увеличилась до низкого уровня (5 000 копий/мл или ниже), врач может решить "усилить" текущую комбинацию добавлением другого препарата. Например, при резистентности к Криксивану (индинавиру), подтвержденной тестом на резистентность, добавление небольшой дозы Норвира (ритонавира) увеличит уровень Криксивана в крови, в результате чего сделает его более эффективным против частично резистентного вируса (этот же подход предположительно работает с такими ингибиторами протеазы как Агенераза (ампренавир), Инвираза (саквинавир), Реатаз (атазанавир) и Вирасепт (нельфинавир)). 

• Если тест на резистентность показывает, что у вируса развилась сильная резистентность к ингибитору протеазы, "усиление" Норвиром не будет эффективным, и другой вариант - переход на не-нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (Вирамун (невирапин) или Стокрин (эфавиренц)). Аналогичным образом, если вирус развил сильную резистентность к не-нуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, лучший вариант - переход на ингибитор протеазы. 

• Существуют препараты, которые изначально одобряются именно для ВИЧ-положительных людей, для которых оказались неудачными сразу несколько комбинаций терапии. В клинических испытаниях они показали эффективность именно против вируса резистентного к нескольким препаратам. 

Лучший подход - это новые препараты, которые показали эффективность для ВИЧ-положительных людей, у которых был неудачный опыт приема нескольких комбинаций. Например, Фузеон (Т-20), ингибитор слияния, который действует иначе, чем все остальные препараты. Такой ингибитор протеазы как Калетра (лопиновир/ритонавир), а также совсем новые ингибиторы протеазы Презиста и Аптивус, также показали эффективность для людей с резистентность к другим ингибиторам протеазы, а новый нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы Виреад (тенофовир) показал эффективность при резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.

Для максимальной эффективности таких препаратов лучше всего комбинировать их с препаратами, к которым вирус наиболее чувствителен. Это может потребовать повторного применения препаратов, которые вы уже принимали в прошлом. Хотя повторное применение препаратов, от которых вы отказались не из-за резистентности (например, из-за побочного эффекта) может быть эффективным, может помочь и повторное применение препаратов, к которым развилась резистентность. Тесты на резистентность могут определить, повторное применение каких препаратов может быть наиболее эффективным. Если сложить несколько препаратов, к которым вирус "частично" или "умеренно" резистентен - особенно если добавить к ним один или два новых препарата - благодаря этому можно добиться снижения вирусной нагрузки и поддержания ее на этом уровне.

При развитии резистентности очень важно "отслеживать" клинические испытания новых препаратов. Прежде чем препарат будет одобрен в данной стране, он проходит клинические испытания среди местных пациентов. Для людей с множественной резистентностью участие в клинических испытаниях зачастую становится единственной возможностью найти эффективную комбинацию препаратов. Важно контактировать с медицинскими и научными учреждениями, которые занимаются проведением клинических испытаний, и быть в курсе появления новых препаратов. На настоящий момент можно ожидать клинических испытаний новых ингибиторов протеазы, которые показали эффективность именно против резистентного вируса. Также разрабатываются несколько новых ингибиторов слияния и проникновения, то есть препаратов совершенно новых классов.

Некоторые люди, которые принимают антиретровирусную терапию, могут столкнуться с ростом вирусной нагрузки, но в то же время их иммунный статус может продолжать расти и оставаться на достаточно высоком уровне. Многие врачи рекомендуют, особенно пациентам, для которых нет возможности начать новую комбинацию, продолжать "неудачный" режим лечения. В конце концов, главная цель терапии - это сохранение высокого иммунного статуса, а следовательно, и здоровья пациента.